Vad orsakar melanom hos skimlar?

80 procent av alla avblekbara skimlar äldre än 15 år utvecklar melanom. Någon effektiv behandling mot dessa skimmeltumörer finns inte i nuläget men forskare vid Uppsala universitet har en förhoppning att kunna presentera en verksam behandling inom fem år.

80 procent av skimmelhästar utvecklar melanom efter 15 års ålder. Någon effektiv behandling mot dessa tumörer finns ännu inte. Foto: Carin Wrange

I arbetet med att utveckla behandlingsmetod sätter forskarna sitt hopp till skapandet av en transgen mus med den genmutation man misstänker orsakar melanom. Transgena möss skulle ge möjlighet att kunna analysera sjukdomsmekanismen och utvärdera tänkbara behandlingsmetoder för melanom hos häst.

Blir helt vita med åren

Skimmelhästar föds med normalfärgat hår, men med stigande ålder så tappar de hårpigmentering för att slutligen bli helt vita. Dessa vita hästar drabbas av melanom och lever i regel kortare tid. Tumörerna utvecklas under svansen, på genitalierna, ögonlocken eller läpparna, men de kan också uppkomma på andra ställen i kroppen. Det är mycket ovanligt med melanom hos hästar med annan färg.

Tumörerna kan ge upphov till stora hälsoproblem hos hästen och, följaktligen, också emotionell smärta och ekonomisk förlust hos ägaren. Det finns i nuläget ingen effektiv behandling mot dessa skimmeltumörer och det står klart att så länge kunskap om orsaksmekanismer saknas, så är det svårt att hitta effektiva behandlingsmetoder.

Samma mutation hos alla skimlar

Forskare vid Uppsala universitet och SLU har genom genetiska analyser nyligen identifierat den genetiska orsaken till avblekbar skimmel. Studierna visar att alla avblekbara skimmlar bär på samma mutation, som antagligen har uppstått för några tusen år sedan. Dessa gener har ingen tidigare koppling till pigmentering eller melanomutveckling, vilket visar att forskarna har upptäckt en tidigare okänd mekanism för melanocytcellens funktion.

Ambitionen med projektet har varit att identifiera de underliggande molekylära mekanismerna för skimmelfenotypen, vilket har gett ny förståelse om melanocytbiologien och utvecklandet av tumörer. Denna kunskap kommer förhoppningsvis leda till utvecklandet av effektiva behandlingsmetoder mot melanom hos skimlar.

Melanom hos häst

Den allra vanligaste formen av vit färg hos häst kallas för avblekbar skimmel. Skimmelhästar föds med normalfärgat hår, men med stigande ålder så tappar dom hårpigmentering för att slutligen bli helt vita.

Dessa vita hästar drabbas också av melanom och minskad livslängd. Cirka 80 procent av alla skimlar äldre än 15 år har utvecklad melanom, medan detta är mycket ovanligt hos hästar med annan hårfärg. Tumörerna tenderar att uppstå under svansen, på läpparna, ögonlocken eller genitalierna.

Dessa tumörer kan orsaka multipla hälsoproblem hos hästen och, följaktligen, också emotionell smärta och ekonomisk förlust hos ägaren. Det finns i nuläget ingen effektiv behandling mot dessa skimmeltumörer och det står klart att så länge kunskap om orsaksmekanismer saknas, så är det svårt att hitta effektiva behandlingsmetoder.

Alla skimlar bär på samma mutation

Genom genetiska analyser har forskare vid Uppsala universitet och SLU nyligen identifierat den genetiska orsaken till avblekbar skimmel. Deras studier visar att alla avblekbara skimmlar bär på samma mutation, som antagligen har uppstått för några tusen år sedan. Mutationen är en duplikation av ett DNA-segment i genen som kodar för syntaxin 17 (STX17).

Forskarna har också visat att STX17 genen kodar för ett alternativt transkript, som är kortare än det normala fullängdstranskriptet. Mutationen ökar mängden av de båda STX17-transkripten, samt mängden transkript från den närliggande genen NR4A3, i alla melanocyter hos avblekbar skimmel.

Dessa gener har ingen tidigare koppling till pigmentering eller melanomutveckling, vilket indikerar att forskarna har upptäckt en tidigare okänd mekanism(er) för melanocytcellen funktion.

Hoppas finna behandlingsmetoder

Ambition med forskningen är att identifiera de underliggande molekylära mekanismerna för skimmelfenotypen, vilket kommer generera ny förståelse om melanocytbiologien och utvecklandet av tumörer. Denna kunskap kommer förhoppningsvis leda till utvecklandet av effektiva behandlingsmetoder mot melanom hos skimlar.

Målet med denna studies första år var att funktionellt karaktärisera STX17 och NR4A3 och deras roll i melanocytceller, för att kunna ge en förklarande mekanism för hur mutationen orsakar hårpigmentbortfall och utvecklandet av melanom. Det mer långsiktiga målet  var att identifiera potentiella måltavlor för småmolekylära substanser för effektiv behandling av melanom hos skimmel hästar.

Forskarna har nu börjat identifiera de molekylära mekanismer som orsakar melanom hos skimmlar. De har upptäckt att MEK/ERK-signalerings kedjan är konstant aktiverad i hästens melanomceller och vävnad.

Transgen mus hjälp på vägen

Inom projektet planeras nu skapandet av en transgen mus som innehar mutationen i STX17-genen. Denna väletablerade modellorganism kommer bli väldigt användbar för att kunna analysera sjukdomsmekanismen och utvärdera möjliga behandlingsmetoder på levande djur. Forskarna  kommer att  testa de olika småmolekylära substanser som har visats verksamma i den melanoma cellinjer de använder.

Deras förhoppning är att inom fem år  ha en verksam behandling för melanom hos häst. De  kommer också utföra en global transkriptomanalys för att identifiera alla genuttrycksskillnader associerad med skimmel-mutationen i melanocyten och melanom, för att bättre förstå de bakomliggande orsakerna till skimmel-fenotypen.

Melanom hos häst

Läs mer om varför skimmelhästar kan drabbas av melanom i äldre ålder.
Karaktärisering av mekanismer som orsakar melanom hos avblekbar skimmel