Överdrivet immunförsvar bakom tarmsjukdom

Hästar som regelbundet drabbas av kolik och diarré samt har svårt att hålla hullet kan vara drabbade av IBD. Ny forskning vid SLU visar att ett överdrivet immunförsvar kan vara en av orsakerna till sjukdomen.

Kronisk idiopatisk inflammatorisk tarmsjukdom, även kallad inflammatory bowel disease (IBD) är en relativt ovanlig, men allvarlig sjukdom som drabbar vuxna hästar oavsett kön och ras. Symtomen är framförallt avmagring, diarré och/eller kolik. Mer ovanliga symtom är dermatit (hudinflammation), anemi (blodbrist) och subkutana ödem (vätskeansamling under huden). 

Vanligast är att sjukdomen går i skov följt av perioder utan kliniska symtom. IBD är en uteslutningsdiagnos där en klinisk misstanke och en bedömning via patologi av en förändrad tarm ligger till grund för den slutgiltiga diagnosen.

Mer lindring än bot

Det är svårt att förebygga tarmsjukdom men det finns skäl att ge akt på om hästen reagerar negativt på någon typ av foder. Foto: Xulio Gonzalez

Sjukdomen saknar kända utlösande faktorer, men ett överreaktivt immunförsvar misstänks vara en orsak till sjukdomsutvecklingen. Tidigare studier visar att vissa geografiska områden (miljöpåverkan) samt eventuellt vissa raser (genetisk påverkan) är överrepresenterade för sjukdomen. 

Eftersom man i dagsläget vet för lite om vad som orsakar sjukdomen, så finns heller inga rekommendationer om hur man kan förebygga den. Om en häst fått diagnosen IBD så kan det vara bra att notera om ett visst foder eller stress gör att hästen försämras då det troligen finns faktorer som förvärrar sjukdomen. Att undvika dessa faktorer kan eventuellt minska risken för att få nya skov av inflammation, men gör tyvärr inte hästen frisk.

Prognosen för drabbade hästar har tidigare bedömts vara dålig, men under senare år har möjligheten att lindra/bota förbättrats med hjälp av långtidsbehandlingar med glukokortikoider samt kirurgi i utvalda fall.

Tyvärr finns alltid risk för återfall samt komplikationer från operation och biverkningar från medicinering. Flertalet av de hästar som opereras och/eller behandlas medicinskt kan dock leva med sjukdomen och hålla den ”under kontroll”.

- Syftet med min avhandling är att förbättra kunskapen om immunologisk reaktivitet i tarmen hos såväl friska hästar som hos hästar med kroniska inflammatoriska tarmsjukdomar. Teorin har varit att ett felaktigt reglerat immunförsvar ligger till grund för den kroniska tarminflammationen, säger veterinär Karin Olofsson, institutionen för biomedicin och veterinär folkhälsovetenskap vid SLU, som gjort en doktorsavhandling inom ämnet.

T-celler har troligen viktig påverkan

I den friska tarmen hos häst återfinns normalt immunceller av varierande typ, såsom dendritceller, makrofager, lymfocyter och plasmaceller. Immunförsvaret har många sätt att känna igen ett kroppsfrämmande ämne. För att upprätthålla en balans där födoämnen och normalfloran inte initierar ett immunsvar finns nedreglerande mekanismer, så kallade regulatoriska celler. 

När ett för immunförsvaret okänt ämne når tarmen startar en inflammation med rekrytering av olika typer av vita blodkroppar som alla har betydelse för immunförsvaret. Det är granulocyter (neutrofiler, eosinofiler), fagocyter (makrofager) och lymfocyter (T-celler, B-celler).

T-cellerna tros ha en viktig påverkan på sjukdomsbilden. T-cellerna ökade hos de sjuka hästarna. Inga skillnader för de regulatoriska cellerna sågs mellan sjuka och friska hästar, utan den individuella skillnaden var stor. Troligen beror det på att materialet kommer från kliniska fall, där hästarna befinner sig i olika stadier av sjukdomen. 

Sammantaget kan resultaten i avhandlingen påvisa att det är en fördröjd överkänslighetsreaktion som driver den kroniska inflammationen hos de drabbade hästarna. För att få mer kunskap om orsakerna till IBD behövs ytterligare forskning göras och de metoder som har utarbetas av forskargruppen är mycket användbara för fortsatta studier.

Forskningsprojekt: Immunopathological Aspects of Equine Inflammatory Bowel Disease - avhandling vid SLU av veterinär Karin Olofsson, institutionen för biomedicin och veterinär folkhälsovetenskap.

IBD - ovanlig men allvarlig tarmsjukdom

Kronisk idiopatisk inflammatorisk tarmsjukdom, även kallat equine inflammatory bowel disease (eqIBD), är en ovanlig, men allvarlig sjukdom som drabbar vuxna hästar oavsett kön och ras. Symtomen är framförallt avmagring, diarré och/ eller kolik.

Kliniskt ses proteinförlust (låga proteinnivåer i blodet), försämrat näringsupptag från tarmen (D-xylostest) och leverpåverkan. Ovanligare symtom är inflammation i huden, blodbrist och vätskeansamlingar under huden (subkutana ödem). Vanligast är att sjukdomen går i skov följt av episoder utan klinisk sjukdom.

Equine IBD är en uteslutningsdiagnos där en klinisk misstanke och en  bedömning av vävnadsprov från angripen tarm ligger till grund för den slutgiltiga diagnosen. Tre olika typer av vävnadsförändringar vid eqIBD finns beskrivna i litteraturen; ekvin eosinofil gastroenterit (EEG), ekvin granulomatös enterit (EGE) och lymfoplasmacytär enterit (LPE).

Prognosen för drabbade hästar bedömdes tidigare vara dålig, men har under senare år förbättrats med hjälp av långtidsbehandlingar med kortisonpreparat (glukokortikoider) samt kirurgi i utvalda fall. Sjukdomen saknar kända utlösande faktorer, men ett överreaktivt immunförsvar misstänks vara grundläggande i sjukdomsutvecklingen.

Syftet med avhandlingen var att öka kunskaperna om immunologisk reaktivitet i tarmen hos såväl friska hästar som hos hästar med kroniska inflammatoriska tarmsjukdomar. Teorin har varit att ett felaktigt reglerat immunförsvar ligger till grund för den kroniska tarminflammationen som ses vid eqIBD.

Inflammation startar i tarmen

I den friska tarmväggen återfinns normalt immunceller av olika slag (dendritceller, makrofager, lymfocyter och plasmaceller). Immunförsvaret har många sätt att känna igen främmande antigen. Ett av dem är receptorn TLR4 som främst uttrycks av dendritceller och makrofager.

För att upprätthålla en balans där tarminnehållet (födoämnen och normalfloran) inte initierar ett immunsvar finns nedreglerande mekanismer, så kallade regulatoriska celler. En av dessa celler är regulatoriska T-celler (Tregs) och de hämmar andra T-celler från att driva inflammatoriska processer.
När ett för immunförsvaret okänt ämne når tarmen startar en inflammation. Ett antal olika celltyper engageras -  granulocyter (neutrofiler, eosinofiler), fagocyter (makrofager) och lymfocyter (T-celler, B-celler). Beroende på vilka signalsubstanser (cytokiner) som frisätts attraheras olika celltyper, däribland olika typer av T-hjälpar (Th)celler.

Tidigare har man trott att det funnits två typer av Th-celler; Th1 som via IL-12 gett cell-medierade immunsvar och Th2 som inducerat ett antikroppssvar (immunoglobuliner). På senare år har Th17 upptäckts, en Th-cell som producerar IL-17A och som är överuttryck i IBD hos människor. Hos människa har man även sett att IL-23 stiger i vävnaden hos IBD-patienter, ett cytokin som stabiliserar Th17-celler så att de fortsätter driva inflammationen.

Togs prover från tarm

I avhandlingen påvisades det i både EEG- och EGE-formen av sjukdomen ett tydligt T-cellsdrivet immunsvar, med involvering av MHC II-positiva celler (makrofager och dendritceller). De regulatoriska T-cellerna följde inget tydligt mönster hos de sjuka hästarna, utan den individuella skillnaden var stor. Troligen beror det på att materialet kommer från kliniska fall, där hästarna befinner sig i olika stadier av sjukdomen. Få B-celler och plasmaceller återfanns i det sjuka materialet, något som var mest uttalat i de granulomatösa (EGE) fallen. Mängden immunoglobulin skilde sig inte åt mellan EEG-drabbade hästar och friska hästar, men för EGE-hästarna var nivåerna av IgM mycket låga.

Vid studier av T-celler hos hästar med kronisk tarmsjukdom undersöktes vävnadsprover från ändtarmen. Prov från friska hästar samt från hästar som uppvisade kronisk inflammation eller akut, kronisk inflammation ingick i studien. Uttrycket av cytokinerna IL-12, IL-17A och IL-23, samt receptorn TLR4 studerades med hjälp av qPCR. Hos hästar med kronisk inflammation var uttrycket av IL-12 lägre än hos friska hästar och de akut, kroniskt inflammerade. I de akut, kroniskt inflammerade hästarna var uttrycket av IL-17A ökat. Detta indikerar att Th1-svaret är lågt vid kronisk inflammation och Th17-celler bidrar till inflammationen i den akuta, kroniska sjukdomen.  

Sammantaget kan resultaten i avhandlingen påvisa en dominans av T-celler i både EEG och EGE. Den samtida infiltrationen av makrofager tyder på att det är en fördröjd överkänslighetsreaktion som driver den kroniska inflammation, där ett antikroppssvar är av mindre vikt. Rollen för de regulatoriska cellerna är fortfarande ej helt klarlagd och kräver vidare studier av cellernas funktion. Även fortsatta studier för att se hur Th17-celler driver eqIBD är av intresse då de troligen medverkar i de aktiva faserna av sjukdomen.

Kronisk idiopatisk inflammatorisk tarmsjukdom

Forskningsprojekt Immunopathological Aspects of Equine Inflammatory Bowel Disease - doktorsavhandling av Karin Olofsson inom veterinärmedicin vid SLU.  2016-04-01