Gentest visar risk för melanom hos skimlar

Skimlar sticker ut och blir beundrade för sin färg. Men 80 procent av alla skimlar äldre än 15 år löper stor risk att utveckla hudcancer, melanom. Forskarna har upptäckt att orsaksmekanismen som gör hästar vita även orsakar dessa hudtumörer.

Skimmelfärgen är eftertraktad, men färgen innebär också risk för melanom hos dessa hästar. Foto: Carin Wrange

En effektiv behandlingsmetod mot melanom kan inom kort tid testas direkt på skimmelhästar. Skimmelhästar föds med mörka hårstrån, men med stigande ålder grånar pälsen för att slutligen bli helt vit. Vid sex till åtta års ålder är nästan alla skimlar vithåriga medan huden förblir svart under hela livet.

Skimlarnas vita hår är kopplat till ökad risk att utveckla hudcancer, melanom (cancer i cellerna som tillverkar pigmentet melanin). Även om de flesta melanom initialt är godartade, kan cirka 66 procent av dessa tumörer övergå till malign form. För att kunna utveckla effektiva sätt att behandla dessa melanomtumörer behövs kunskap om vad som händer på molekylär nivå i cellerna.

Mot denna bakgrund inledde doktor Anna Hjälm Golovko tillsammans med sin forskargrupp på institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi vid Uppsala universitet, en studie om melanomuppkomst och utvecklingen hos avblekbara skimlar. Studien, som finansierades av Stiftelsen Hästforskning, har lett till viktig kunskap för framtida behandlingar.

Vill hitta effektiva behandlingsmetoder

- Syftet var att hitta effektiva behandlingsmetoder mot skimmelmelanom. Vi har studerat hur generna som vi tror är inblandade i melanomuppkomsten beter sig och om vi kan påverka dessa gener. Genom att odla fram celler från hästtumörer i så kallade in vitro-försök, har vi letat efter substanser som hämmar tillväxten av cellerna och förhindrar tumörens uppkomst och som därmed skulle kunna fungera som läkemedel, säger Anna Hjälm Golovko.

- Vi lyckades identifiera flera substanser varav ett även är effektivt på humanmelanom. Substansen verkade dessutom vara verksam på cellerna från både primära och metastatiska tumörer som är mer elakartade. Förhoppningsvis kan vi inom kort testa substansen direkt på hästar.

Forskarna hittade en helt unik mekanism för pigmentcellernas funktion vilken ligger bakom melanomutvecklandet. Orsaken till tumörerna är en specifik mutation (förändring i arvsmaterial) som leder till att cellerna som tillverkar pigment både i hårsäckar och i huden förökar sig.
Slutresultatet blir dock olika beroende på var pigmentcellerna befinner sig. När mutationen stimulerar tillväxten av pigmentceller i hårsäckarna utarmas förmodligen det förråd av stamceller som pigmentcellerna bildas ur. Med tiden tar stamcellerna slut och då kan inga fler pigmentceller bildas. Resultatet blir att håret växer ut vitt. Samma mutation ökar även tillväxten av pigmentceller i huden. Dessa pigmentceller regleras på ett annat sätt och har en annorlunda och betydligt längre livscykel. Följden blir att pigmentcellerna i huden ständigt blir fler och fler, vilket till slut orsakar de svarta tumörerna.

Har utvecklat nytt gentest

- Man kan säga att det är ett fel på hästens DNA. Det vi har sett är att denna mutation i pigmentcellerna består av en extra kopia av ett specifikt DNA-element som reglerar vissa gener och deras relaterade synliga egenskaper. I och med att det är en duplikation betyder det att elementet jobbar dubbelt så effektivt. Det är alltså duplikationen som är melanomdrivande.

Studien visar att alla avblekta skimlar bär på samma mutation. En mutation som alltså orsakar både det vita håret och melanomuppkomsten.

Forskarna har även patenterat ett nytt genetiskt test som kan visa hur många duplikationer av skimmelmutationen en häst har, vilket i sin tur berättar något om hur stor risken är att tumörer utvecklar sig till malign form. Studier visar att ju fler duplikationer desto mer malign är tumören. Testet används både i Sverige och internationellt för avelbeslut, samt för att testa unga hästar som inte är vithåriga än.

Studien är ett viktigt steg på vägen till att utveckla effektiv behandling mot skimmelmelanom. Forskarna har kunnat identifiera de molekylära mekanismerna och hittade en verksam substans som förhindrar tumörens uppkomst. Nästa steg blir publicering av en vetenskaplig artikel samt att testa den funna substansen direkt på hästar.

Projektet ”Studier av mekanismer för melanomuppkomst hos avblekbar skimmel i syfte att utveckla behandlingsmetoder” Anna Hjälm Golovko, Uppsala universitet har finansierats av Stiftelsen Hästforskning.

Nästan alla skimlar utvecklar melanom

Hästar som blir vithåriga med ålder är en av de mest karismatiska egenskaperna, fenotyperna, som kan hittas i detta djur. Denna fenotyp, så kallad avblekbar skimmel, är den idag vanligaste sorten av vita häster och kan hittas i en rad olika hästraser, såsom arab- och lippizzanerhästen, svenskt varmblod, islandshästen och i flera ponnyraser.

Skimlar föds med mörk päls men bleknar år för år ju äldre de blir. Foto: Carin Wrange

Dessa hästar föds med mörkt hår, men med stigande ålder så blir dom mer och mer gråhåriga för att slutligen bli helt vita. Huden, däremot, förblir svart under hela livet. Processen liknar utvecklingen av gråhårighet hos människor, men hos hästarna går förloppet mycket snabbare. Det är uppskattat att denna fenotyp i häst uppkom för flera tusen år sedan, och har blivit positivt framselekterad av människan på grund av dess karismatiska utseende av en helt vit häst som ger prestige för dess ägare.

De avblekbara skimlarnas vita hår är kopplat till kraftigt ökad risk att utveckla hudcancer, melanom (dvs cancer i cellerna som tillverkar pigment melanin). Mer än 80 procent  av skimmelhästarna som är äldre än 15 år har utvecklad melanom, medan detta är mycket ovanligt hos hästar med annan hårfärg. Dessa tumörer kan orsaka multipla hälsoproblem (till och med leda till döden i många fall) hos hästen och, följaktligen, också emotionell smärta och ekonomisk förlust hos ägaren. Det finns i nuläget ingen effektiv behandling mot dessa skimmeltumörer och det står klart att så länge kunskap om orsaksmekanismer saknas, så är det svårt att hitta effektiva behandlingsmetoder.

Alla skimlar bär på samma mutation

En forskargrupp vid Uppsala universitet har visat att alla avblekta skimmlar bär på exakt samma mutation som orsakar båda avblekning och melanom. Deras hypotes är att mutationen stimulerar tillväxten av de celler som tillverkar pigment, både i hårsäckarna och i huden, men slutresultatet blir olika beroende på var pigmentcellerna befinner sig. När mutationen stimulerar tillväxten av pigmentceller i hårsäckarna utarmas förmodligen det förråd av stamceller som pigmentcellerna bildas ur. Med tiden tar stamcellerna slut. Resultatet blir att håret växer ut vitt. Men huden har inte som håret ett begränsat förråd av pigmentceller. Följden blir att pigmentcellerna i huden ständigt blir fler och fler, vilket till slut orsakar melanomtumörerna.

Forskarna har utvecklat ett genetiskt test som kan visa hur många kopior av skimmelmutationen som en häst har. Detta test används både i Sverige och internationellt för avelsbeslut, samt för att testa unga hästar som ej ännu har utvecklat skimmelfenotypen.

Hoppas hitta effektiv behandling

Under de senaste åren så har forskarna studerat de molekylära mekanismerna bakom utvecklandet av melanom hos skimmelhästarna. De har visat att skimmelmutationen fungerar som en stark melanocytspecifik enhancer och ett melanomdrivande element. De har identifierat de molekylära signaleringskedjorna som påverkas av mutationen och som är viktiga för utvecklingen av skimmeltumörer. Med hjälp av deras nyskapade cellulära modell så har de studerat den funktionella betydelsen av de gener som uppregleras av skimmelmutationen i hästmelanocyter och melanom. 
Forskarna har också utvecklat en transgen skimmelmusmodell som bär på skimmelmutationen. Dessa viktiga och unika verktyg användar de för att på olika sätt studera in vivo-processen av skimmelmelanomets utveckling och progression, i syfte att utveckla effektiva verktyg/metoder för behandling av denna form av cancer.

De olika småmolekylära substanser som har visats verksamma i hästmelanom cellinjer kommer nu att testas på skimmelmustumörer för att sedan bestämma vilka av dessa substanser kan vidaretestas på melanomtumörer hos skimmelhästar. Det är en förhoppning att relativt snabbt, inom närmaste år, initiera utveckling av effektiva behandlingar med hjälp av dessa modeller.

Projektet ”Studier av mekanismer för melanomuppkomst hos avblekbar skimmel i syfte att utveckla behandlingsmetoder” Anna Hjälm Golovko, Uppsala universitet har finansierats av Stiftelsen Hästforskning.

Utveckla behandlingsmetoder mål för forskare

Forskningsprojekt: Studier av mekanismer för melanomuppkomst hos avblekbar skimmel i syfte att utveckla behandlingsmetoder. Forskare Anna Hjälm Golovko, institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi, Uppsala universitet. Finansierad av Stiftelsen Hästforskning, slutrapporterad 2014.

En skimmelfärgad häst har en mycket stor predisponering för melanomutveckling. 80 procent av skimlar utvecklar melanom av benign grad, som sedan till stor del blir malign. Dessa tumörer orsakar olika hälsoproblem hos hästen och ekonomisk skada hos ägaren. En forskargrupp vid Uppsala universitet har identifierat mutationen som orsakar skimmelanlaget och visat att denna mutation fungerar som en stark melanocytspecifik enhancer och ett melanom-drivande element.

Genom att använda in vitro verktyg, så har forskarna visat vilka intracellulära signaleringsvägar som är påverkade av skimmelmutationen och är viktiga för drivandet av melanomutveckling. De har också utvecklat en transgen musmodell som bär på skimmelmutationen. Dessa möss används nu som testobjekt för melanombehandlingsstrategier genom de substanser som man tidigare har visat ha en effekt i in-vitromodeller.

Projektet har således utvecklat verktyg för att hitta effektiva behandlingar för skimmelmelanom samt bidragit med en viktig ny kunskap till melanocytens/melanoms biologi.